לואיג'י יוצא לחופשת החלומות עם מריו וחברים כשהוא מקבל הזמנה ללון במלון יוקרתי. אך למרבה המזל, החלום הופך לסיוט שהמלך "בו!" חושף את התוכנית הזדונית שלו – לתפוס את מריו וחבריו! בעזרתו של הפרופסור E.Gadd, לואיג'י הגיבור הקצת פחדן שלנו צריך לעבור קומה אחר קומה במלון המפחיד במסע להציל את חבריו. הנשק שלכם הוא שואב האבק Poltergust G-00 שיכול לחבוט ברוחות ולהעיף את ההגנות שלהן, או זמנו את גואיג'י (Gooigi), הכפיל הירוק של לואיג'י שיכול לעזור לו להתגבר על מכשולים שהוא אינו יכול לעבור לבד. החליפו בין לואיג'י וגואיג'י כשחקן יחיד, או תנו בקר אחד לחבר ושחקו ביחד. אם בא לכם אקשן שמתאים ליותר שחקנים, הילחמו נגד השעון ונסו לסיים משימות במצב careScraper. במצב זה ניתן לשחק ברשת או מקומית עם עד 8 שחקנים על 4 קונסולות נינטנדו סוויץ'. הוא אולי פחדן, אבל ללואיג'י יש יותר כלים ויכולות מתמיד. התמחו ביכולות החדשות של השואב ואף רוח לא תתפוס אתכם! שלבו כוחות עם גואיג'י, כפיל ירוק במיוחד של לואיג'י המוכר. הוא מסוגל להיכנס בין חריצים קטנים, ללכת על קוצים ולעזור ללואיג'י לצלוח מגוון מכשולים. החליפו בין לואיג'י לגואיג'י כשחקן יחיד, או תנו בקר אחד לחבר ושחקו ביחד. חקרו את המלון רדוף הרוחות ועברו בין קומות עם עיצוב, מכשולים, אויבים וסגנונות שונים לגמרי. הילחמו נגד השעון והשלימו משימות עם שחקנים נוספים.